无序蛋白质相互作用在基因表达中的作用

导读 以前的大多数研究都集中在特定的细胞成分上,这些成分可以完全打开或关闭基因,共同通讯作者、贝勒精密环境健康中心分子和细胞生物学助理教

以前的大多数研究都集中在特定的细胞成分上,这些成分可以完全打开或关闭基因,”共同通讯作者、贝勒精密环境健康中心分子和细胞生物学助理教授 H. Courtney Hodges 博士说。“我们的工作揭示了一个新的视角——调节基因表达速率的蛋白质也可以协同工作,在许多不同的环境中微调表达水平。我们确定了一种将这些蛋白质聚集在一起并在健康和疾病中发挥广泛作用的机制.”

在与比利时 KU Leuven 的同事之前的工作中,该团队研究了白血病和 HIV 感染中的蛋白质相互作用,特别是由称为 TFIIS N 末端结构域 (TND) 的蛋白质区域介导的相互作用。在目前的研究中,研究人员扩展了 TND 的研究,并在许多其他蛋白质中发现了它们。

“我们到处都发现了这些结构域,特别是在调节转录延伸的机制中,这是所有人类细胞基因表达的第一步。转录延伸是一个复杂的细胞过程,涉及许多不同的蛋白质协同工作,”说第一作者 Katerina Cermakova 博士,霍奇斯实验室的博士后研究员。“我们发现 TND 是所有转录延伸因子中最丰富的结构元件。一旦你寻找它们,你就会发现所有参与转录延伸的重要蛋白质复合物都有一个 TND 或结合一个具有 TND 的蛋白质。”

之前的工作向研究人员表明,TND 就像其他蛋白质区域的对接平台,特别是对于称为 TND 相互作用基序 (TIM) 的一小部分非结构化蛋白质。

蛋白质的片段具有组织良好的 3-D 结构,但许多片段也缺乏这种组织。这些无序或非结构化区域通常是功能性的。

“这些非结构化区域的一个显着特点是它们作为分子的不寻常行为,”共同通讯作者、捷克科学院有机化学和生物化学研究所(IOCB 布拉格)的结构生物学家和组长 Vaclav Veverka 博士说。“把 TIM 想象成一根绳子,它的一端是松散的,就像被飓风吹来一样移动。但是当它找到它的 TND 伙伴时,绳子会卷曲并紧紧抓住 TND 以使其保持紧密。” 研究人员表明,这种依恋在基因表达的早期阶段起着重要作用。

“我们首先确定 TND 和 TIM 在‘试管’类型的实验中结合在一起,但看到它们在活细胞中相互结合,验证了我们在活系统中观察的相关性,真的很令人兴奋,”Cermakova 说。“我们还确定 TND-TIM 相互作用是高度特异性的。”

“我很惊讶地看到 IWS1,一种以前被认为是转录延伸机制中的次要参与者的蛋白质,它是这些因素的中心组织者,”贝勒丹·L·邓肯综合癌症中心的成员霍奇斯说。

“我们发现 IWS1 使用特定的 TND-TIM 相互作用来同时协调许多转录调节器的活动,使其看起来像交响乐中的指挥家,使所有因素保持和谐并紧密相连,”Veverka 说。

该团队还探讨了破坏单个非结构化蛋白质区域对转录延伸过程和谐的影响。

“当我们破坏一个非结构化区域时,数百个具有重要功能的基因都会发生改变,”霍奇斯说。“基因表达的第一步开始了,但被暂停且无法完成,阻碍了有效的基因表达。”

该研究强调了无序蛋白质相互作用作为基因表达和其他复杂生物功能的关键协调者的作用未被充分认识。这些发现还有助于更好地了解癌症、病毒感染、神经发育障碍等疾病以及这些因素被破坏的其他潜在疾病。TNDs 和 TIMs 可能代表改善这些疾病治疗的重要新目标。

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